بانک اطلاعات پزشکی پاراسات Medical Database Parasat

شمایل

* تشریح بیماریها * اخبار روز پزشکی * مسائل خانوادگی * خواندنیها از شهرستانها

درمان با سيستم‌هاي حفاظتي

دکتر شهره فتاح پور                داروساز

شيرين فتاح پور                      ژنتيک

دکتر سعيد رضا شيخي              داروساز

در دهه‌ي اخير با پيشرفت‌هاي سريع، خارق‌العاده و حيرت آور در ژنتيک سلولي، بيولوژي ملکولي، بيوتکنولوژي، نانوبيوتکنولوژي در پزشکي، مهندسي ژنتيک، داروسازي بيولوژي و ساير علوم مرتبط وابسته حفاظت از ژنوم به طور موفقيت آميزي در بررسي‌هاي مولکولي جهت درمان بسياري از بيماريها از جمله سرطان و پاتوژنهايي که از بين بردن آنها از اهميت زيادي براي سلامتي انسان برخوردار است و نيز گسترش جهاني دارد نظير ايدز، هپاتيت، آنفلوانزا تيپ‌هاي C,B,A و به خصوص نوع جديد مرغي آن،

 

عفونت‌هاي سلولي کشنده Drosophila و نيل غربي(West Nile) ، انگلهاي پرتوزوئر، عفونت‌هاي ويروسي پاپيلوما، پيلوو هرپس و غيره مورد استفاده قرار گرفته است و حفاظت از ژنوم ‌با استفاده از سيستم‌هاي حفاظتي سلولي به نظر مي‌رسد به عنوان يک روش ژن درماني موفق براي درمان اين بيماري‌ها مطرح گردد چرا که در بررسي‌هاي کاربردي متعددي بااستفاده از سيستم‌هاي حفاظت از ژنوم‌ موتانهاي غالب انکوژنها، انکوژنهاي تکثير يافته، محصولات جابجا شونده‌ي آنها و انکوژنهاي ويروسي، بيماري‌هاي عفوني ويروسي و تومورهاي مختلف را مورد هدف قرار داده‌اند و به اهداف مورد نظر دست يافته‌اند. به علاوه در اين بررسي‌ها ديده شده که استفاده از سيستم‌هاي حفاظت از ژنوم در مقايسه با ساير روشهاي درماني از قبيل جراحي، شيمي درماني و مشکلات آن نظير مقاومت در برابر شيمي درماني، راديوتراپي و غيره ازتوانايي بيشتر، عوارض کمتر و هزينه‌ي مناسب‌تر براي درمان اين نوع از بيماري‌ها برخوردار است.

 

            در همه‌ي بررسي‌هاي انجام شده با استفاده از سيستم‌هاي محافظت‌از ژنوم، ژنهاي انکوژني که مورد هدف قرارگرفته‌اند تکثيرشان مهار شده و اين نويد را براي جامعه‌ي پزشکي به ارمغان آورده که در آينده‌يي نه چندان دور درمان اين نوع بيماري‌هاي مهلک و کشنده  راحت‌تر از يک سرماخوردگي ساده باشد. براي مثال مهار ژنهاي ويروسي6E  و7E  از ژن HPV در سلولهاي آلوده به ويروس پاپيلوما توسط سيستم‌هاي محافظت از ژنوم منجر به کاهش چشمگير رشد تومورهاي مربوطه شده است. يکي از اين سيستم‌هاي محافظت از ژنوم تداخل(RNA interferance)RNA  يا به اختصار RNAi است RNAi فرآيند حفظ شده طي تکامل موجودات زنده مي‌باشد. اين مکانيسم‌ به صورت طبيعي در موجودات مختلفي شناسايي شده اين پديده با تبديل  RNAهاي دو رشته‌يي به قطعاتي از  RNAهاي کوچک دو رشته‌يي به نام RNA تداخل کوچک SiRNA(Smal interfering RNA) توسط نوکلئاز ويژه‌يي به نام دايسر (Dicer) آغاز مي‌شود که پس از ترکيب با يک مجموعه‌ي پروتئيني خاموشگر القاء شده توسطRNA RISC (RNA induced silencing complex) به ريبونوکلئاز فعالي تبديل شده که قادر به شناسايي و برش  وحذفRNA رونوشت درسلولهاي سرطاني هدف با سلولهاي آلوده به ويروس بيماري‌زا مي‌باشد. نتايج بررسي‌هاي متعدد مختلف نشان داده که اين عمل در موجوداتي مثل تريپانوزوم و گياهان درجهت حفاظت از ژنوم در مقابله با آلودگي‌هاي ويروسي و سرطان مي‌باشد. نتايج بررسي‌هاي جديد اخير حاکي از وجود اين پديده (RNAi) در سلولهاي  پستانداران نيز مي‌باشد. در يک بررسي SiRNA ها به وسيله‌ي تزريق با فشار زياد درون دم موشها توانسته‌اند به کبد آنها برسند و موشها را از هپاتيت محافظت کنند. در بررسي ديگري SiRNAها مراحل ترانس کريپشن را کاهش داده‌اند و بر رشد تومورزايي تومورهاي وابسته تأثير گذارده‌اند. در بررسي ديگري SiRNAها در کاهش مقاومت دارويي سلول‌ها درون لوله‌ي آزمايشگاهي به وسيله‌ي مهار کردن تجليHDR4  اثر مثبت داشته‌اند دهه‌ي اخير دهه‌يي است که متخصصان داروسازي بيولوژي با انديشه‌هاي نو و طراحي  کامپيوتري و ساخت داروهاي بيولوژيک جديد که شامل مولکول‌هاي ساختگي SiRNA و تجلي آنها توسط ناقلهاي مناسب در ترکيبات دارويي است راه‌هاي تازه‌يي براي کنترل تجلي ژنها و نيز درمان انواع بيماريهاي مهلک و کشنده‌ و واگيردار با گسترش جهاني، درهاي اميدوار کننده‌يي را به روي بشر دردمند خواهند گشود و ممکن است جانشين مناسبي براي روشهاي درماني پرعوارض فعلي در درمان اين گونه بيماري‌ها با تکنولوژي RNAi گردد. البته تأثير خاموش کنندگي RNAi بسيار ويژه و قدرتمند و محتاج به داشتن توالي از RNA هدفي که شناخته شده است مي‌باشد پس RNAi بايد پايدار و غير سمي باشد و با اعضاي سلولي پيوند ندهد و تأثير منفي نداشته باشد و اين موضوع در حال حاضر چالشي بزرگ در ساخت داروهاي بيولوژي جديد مي‌باشد. چالش‌ديگر خطرات استفاده از وکتورها با عمرکوتاه SiRNA درون سلول‌ها و تجلي يا تزريق SiRNA درجهت تأثير مخالف بيولوژي يعني ضد حيات است چرا که اشباع و قطع سيستم‌هاي نرمال سلولي فعال شده ايجاد التهاب با فعال شدن انترفرونها و مرگ سلول‌ را به دنبال دارد. در تکنولوژي RNAi اولين مرحله، ظهور اطلاعات ذخيره‌ در ماده‌ي ژنتيک موجودات زنده  و رونوشت برداري از آن به صورت مولکول‌هاي RNA يعني mRNA مي‌باشد وهرگونه تغيير دراين روند ممکن است تجلي اطلاعات ژنتيک (ژن‌ها) را تحت تأثير قراردهد. به علاوه تغييرات جهشي در ماده‌ي ژنتيک به صورت تغييرات غير عادي در مولکول‌هاييRNA  رونوشت‌برداري شده نمايان مي‌گردند و تمامي اين تغييرات منجر به بروز غير طبيعي صفات و نهايتاً ايجاد بيماري جديد مي‌شوند. از اين دو در دهه‌ي اخير انديشه و تلاش دانشمندان علوم زيستي به خصوص ژنتيک سلولي‌ و مولکولي در شناسايي اساس مولکولي تغييرات جهشي متمرکز شده است که منجر به بروز انواع بيماريهاي سرطان و آلودگي‌هاي ويروسي کشنده در انسان مي‌شوند و در اين راستا پيشرفت‌هاي خارق‌العاده و چشمگيري که در گذشته غير قابل تصور بودند حاصل شده و راههاي درماني مؤثري نيز ابداع گرديده است. بخش عمده‌يي ازاين تحقيقات روي ابداع روشهاي ژن درماني معطوف گرديده در اين روشها اصولاً دو هدف عمده دنبال مي‌شوند:

 

الف)     جانشيني ژنهاي معيوب يا رونوشت‌هاي آنها در سلول‌ها

 

ب)       حذف ژنها يا رونوشت‌هاي ژني معيوب در سلول‌ها با داروهاي بيولوژي ژني در هدف دوم موفقيت‌هاي بيشتري حاصل شده و براي برخي از بيماريهاي ژنتيکي و انواعي از سرطان‌ها و آلودگي‌هاي ويروسي خطرناک و کشنده مراحل کلينيکي نيز آغاز شده است با اين حال در حال حاضر حذف هدفمند و اختصاصي يک رونوشت RNA بسيار مشکل و پرهزينه مي‌باشد و تحقيقات جهت ابداع روشهاي ارزان‌تر که در مدت زماني کوتاه به نتيجه برسند و براي عموم بيماران چه فقير و چه غني قابل استفاده باشند ادامه دارد.

 

يکي از اين تحقيقات که در حال حاضر در حال انجام است تحقيقات در زمينه SiRNA مي‌باشد، کشف مولکول‌هاي پرتداخلي کوچک SiRNA منجر به ابداع تکنولوژي جديد تداخلي (RNAi)RNA شده است و به نظر مي‌رسد که ممکن است راه ‌تازه‌يي براي درمان بيماريهاي مورد نظر با حذف هدفمند و اختصاصي (mRNA)RNA در سلول‌ها معرفي نمايد که به مراتب قوي‌تر از ساير روشهاي تهاجمي براي نابود کردن سلولهاي مورد نظر مثل شيمي درماني، راديوتراپي، ساير روشهاي ژن درماني مثل روش آنتي‌سنس RNA عمل کرده و جانشين اين روشهاي پر زحمت و پر عوارض و پرهزينه و وقت‌گير حذف ژني (Gene knochout) گردد. مکانيسم RNAi و کاربرد آن به طور اجمال به قرار زير است: تداخل (RNAi) RNA مکانيسم ‌طبيعي و حفظ شده طي فرآيند تکامل موجودات زنده است که از شکسته شدن مولکول‌هاي RNA  دو رشته‌يي بزرگ و تبديل آن به مولکول‌هاي RNA تداخل کوچک (Small interfering RNA) SiRNA شروع مي‌شود مولکول‌هاي SiRNA با اتصال به يک مجموعه‌ي پروتئيني خاموشگر القاء شده توسط (RNA induced silencing complex) RNA RISC به يبونوکلئاز فعالي تبديل شده که قادر به شناسايي مولکول‌هاي mRNA هدف (مثل سلول‌هاي سرطاني يا آلودگي ويروسي و غيره) و تخريب و از بين بردن آنها و مهار رونويسي پس از رونويسي مي‌شود. اين مکانيسم‌ اولين بار در Ceanorhdis elegans به عنوان روشي براي سرکوب توانسپوزون‌هاي متحرک و جلوگيري از تجمع توالي‌هاي تکراري DNAشناسايي شده که داراي اهميت ويژه‌يي در حفاظت از ژنوم اين موجودات مي‌باشد. به علاوه بررسي و جهش‌هايي در ژنهاي مؤثر در عمل RNAi که باعث غير فعال شدن سيستم مزبور شده نيز نشان دهنده‌ي ارتباط بين عمل RNAi و تکامل Geanorho bdis elegans بوده به طوري که نقص در مکانسيم RNAi دراين موجود منجر به اختلال در سلول‌هاي زاينده فرآيند اووژنز مي‌شود. در گياهان مولکول‌هاي RNAi داراي نقش فيزيولوژيک در پاسخ‌هاي ضد ويروسي مي‌باشند بررسي نقش RNAi  در سلول‌هاي سوماتيک پستانداران با يک چالش بزرگ مواجه بوده است زير  RNA‌هاي دو رشته‌يي بلند سبب بروز يک سري پاسخ‌هاي التهابي در پستانداران مي‌شوند. در اين راستا نتايج بررسي‌هاي اوليه نشان دادند که وارد کردن SiRNA‌هاي کمتر از 30 نوکلئوتيد در سلول‌هاي پستانداران در محيط کشت پاسخ‌هاي التهابي را به همراه ندارد و ممکن است منجر به مهار اختصاصي ژن‌هاي مورد نظر شوند.اين بررسي‌ها نشان داد که از  SiRNA مي‌توان به عنوان يک ابزار مؤثر در تحقيقات عملکردي ژنها در جهت درمان بيماري‌هاي مورد نظر استفاده کرد. در اين ارتباط در فاصله‌ي کمي گزارشهاي متعددي در مورد استفاده‌ي اختصاصي و مؤثر SiRNA درتجلي ژنهاي انساني مرتبط  با بيماري‌هاي ژنتيکي و به خصوص درمان انواع سرطان‌ها و آلودگي‌هاي ويروسي وغيره منتشر شد. همچنين نتايج بررسي‌هاي انجام شده در اين زمينه نشان داد که اثر مهار کنندگي اختصاصي مولکول‌هاي SiRNA در مقايسه با روش‌هاي درماني موجود نظير شيمي درماني ، راديوتراپي و نيز روشهاي ژن درماني نظير آنتي‌سنس اوليگو نوکلئوتيد (Antisense oligonucleotide) ممکن است ارجحيت داشته باشد. با گسترش روز افزون استفاده از روشRNAi  در تحقيقات بيولوژي و پزشکي و توانايي بالاي سيستم RNAi در مهار اختصاصي تجلي ژنها توجه انديشمندان و محققان مختلف علوم زيستي و پزشکي به ساير کاربردهاي سيستم فوق در بررسي و درمان ساير بيماري‌ها علاوه بر درمان انواع سرطان و بيماري‌هاي ويروسي با گسترش جهاني شده است ازجمله کاربردهاي ديگر سيستم RNAi مي‌توان به موارد زير اشاره نمود:

 

-1      کنترل بيان ژن‌ها در مرحله‌ي پس از رونويسي

 

-2      بررسي عملکرد ژن‌هاي مستقل و خانواده‌هاي ژني در سلول‌هاي مختلف

 

-3      بررسي فنوتيپ حاصله ازيک ژن يا يک خانواده‌ي ژني

 

-4      بررسي چندين ژن غير مرتبط و بررسي اثر اپيستازي

 

-5      بررسي انواع بيماري‌هاي ژني انساني

 

-6      درمان بيماري‌هاي واگير که اميد بخش‌ترين و مهمترين کاربرد RNAi به شمار مي‌رود. در اين  مورد هدف،RNA هاي بيروني هستند به گونه‌يي که بدون تحت تأثير قرار دادن مکانيسم‌هاي سلولي مهار شوند.

 

-7      شناسايي نقش آنزيم ها و پروتئين‌هاي مختلف در واکنش‌هاي فيزيولوژيک به عنوان مثال در بررسي‌که از طريق RNAi نقش بيلي روبين به عنوان يک آنتي‌اکسيدان فيزيولوژيک دربافت خون مشخص شده است به اين صورت که با تهي‌سازي سلول‌هاي سفيد خون از آنزيم بيلي روبين ردوکتاز(Bilirobin reductase)  با روش RNAi مشاهده شده سلول‌هايي که به طور مشخص ازسطح اکسيژن فعال برخوردار باشند دچار مرگ سلولي و آپوپتوز مي‌شوند. اين مسأله نشان دهنده‌ي نقش آنزيم  فوق درفعاليت‌هاي آنتي‌اکسيداني سلولي مي‌باشد. در بررسي ديگري ناهنجاري‌ژنتيک خوني کمبود گلوکز6  – فسفات دي هيدروژناز Glucose-6-phosphat de hydrogenase deficiency  مورد بررسي قرار گرفته است. در اين بررسي با حذف ژن آنزيم فوق در موش مدل آزمايشگاهي علاوه بر فراهم نمودن امکان بررسي بيماري، راه‌هاي درماني و کشف داروهاي جديد مؤثر امکان پذير شده است.

 

 

 

-8      بيولوژي بن ياخته‌ها

 

امروزه ژن درماني با سلول‌هاي بنيادين (بن ياخته‌ها) عرصه‌ي ديگري براي SiRNA فراهم آورده است. با هدف قرار دادن (بن‌ياخته‌هاي) پلورپيوتنت، مزانشيمي و جنيني غير تمايز يافته اثر مهار ژني با استفاده از تکنولوژي RNAi به طور گسترده‌يي در تکامل و تمايز بافت‌هاي مختلف درحيوانات آزمايشگاهي ديده شده است. در اين بررسي‌ها RNAi به طور اختصاصي منجر به مهار تجلي ژن در (بن ياخته‌ها) و اندام‌هاي تشکيل شونده از آنها شده است. همينطور يکي ديگر از کاربردهاي RNAi در (بن ياخته‌ها) توليد بافت‌هايي است که فاقد آنتي‌ژن‌ خاصي هستند و براي پيوند ممکن است استفاده شوند.

 

-9      درمان بيماري‌هاي عفوني قارچي وانگلي و ويروسي

 

علاوه بر توانايي SiRNA در درمان تومورها و بيماري‌هاي ويروسي از آن براي مبارزه با بيماري‌هاي قارچي و انگل نيز استفاده شده است. انديشه‌ي ساخت سلول‌هاي مقاوم به موجودات آلوده کننده منجر به ايجاد کاربردهاي SiRNA دراين حيطه شده است.

 

-10     درمان‌ بيماري‌‌هاي ويروسي مهلک وکشنده

 

اکنون RNAi و SiRNA براي مهار فاکتورهاي ويروسي وسلولي که باعث جاودانگي بيماري  AIDS  مي‌شود به کار مي‌روند مهار همانند سازي HIV-1با به کارگيريSiRNA عليه پروتئين HIV-tat  مؤثر بوده است. همينطور پروتئين‌هاي ديگر HIV مثل rev و gag نيز مورد هدف قرار گرفته‌اند. از جمله انديشه‌هاي جديد براي مهار ويروس ايدز هدف قرار دادن پروتئين‌هايي  مثل4CD  است که مانع از ورود ويروس مي‌شوند.

 

-11     بررسي ژنتيکي بيماري‌هاي انساني

 

بررسي ژنتيکي بيماري‌هاي انساني از ديگر اهداف کاربرد وسيع تکنولوژي RNAi است که منجر به ايجاد موجي از علاقه در به کارگيري اين تکنولوژي شده است امروزه با تکميل پروژه‌ي ژنوم انسان امکان دستيابي به ژن‌هاي انساني و کشف ژنهاي جديد بسيار هموار شده است به علاوه با دردست داشتن رمز ژنتيکي بررسي‌هاي معکوس ژنتيک Reverse genetics ممکن است ما را در بررسي بيماري‌هاي ارثي انساني ياري دهد. همانطور که پتانسيل RNAi براي ژن‌درماني توسعه مي‌يابد خالص ‌سازي ناقل‌هاي سنتي و ويروسي براي انتقال SiRNA به سلول‌هاي بنيادين و سلول‌هاي جنسي (و تخم) به همراه SiRNA توانايي بررسي عملکرد ژن در موجود زنده را تقويت مي‌‌کند به طوري که با گسترش کاربرد اين مولکول‌ها در دنياي يوکاريوت‌ها درک جديدي از نقش آنها در تنظيم رشد سلولي و تکامل آن فراهم مي‌شود و ممکن است عاملي در حفظ و نگهداري ژنوم يوکاريوت‌ها از  DNAهاي انگلي و دفاع عليه آلودگي‌هاي ويروسي باشد. همينطور با حذف اختصاصي و موفقيت آميز مولکول‌هاي RNAهاي بيماري‌زا تحولي شگرف در روش‌هاي ژن‌ درماني بيماري‌هاي ژنتيکي انساني ايجاد خواهد شد و انديشه‌ي درمان ژنتيکي بيماري‌هاي کشنده و صعب‌العلاج به واقعيت خواهد رسيد.

 

 

دسته‌بندی شده در: ژنتیک و سلولهای بنیادی, آخـریـن مـطـالـب پـزشـکی, ایـمـنـی و آلـرژی, عـفـونـت و مـیکـروب شـنـاسـی

پاسخی بگذارید

در پایین مشخصات خود را پر کنید یا برای ورود روی شمایل‌ها کلیک نمایید:

نشان‌وارهٔ وردپرس.کام

شما در حال بیان دیدگاه با حساب کاربری WordPress.com خود هستید. بیرون رفتن / تغییر دادن )

تصویر توییتر

شما در حال بیان دیدگاه با حساب کاربری Twitter خود هستید. بیرون رفتن / تغییر دادن )

عکس فیسبوک

شما در حال بیان دیدگاه با حساب کاربری Facebook خود هستید. بیرون رفتن / تغییر دادن )

عکس گوگل+

شما در حال بیان دیدگاه با حساب کاربری Google+ خود هستید. بیرون رفتن / تغییر دادن )

درحال اتصال به %s

RSS پزشکی

بخشهای تخصصی

RSS تیتر اخبار جدید پزشکی

  • خطایی رخ داد! احتمالا خوراک از کار افتاده. بعدا دوباره تلاش کنید.

آرشیو

آمار سایت

  • 2,591,785 hits
%d وب‌نوشت‌نویس این را دوست دارند: